荆全民:依洛尤单抗用于恩格列净治疗的T2DM患者明显改善内皮功能

　　2型糖尿病（T2DM）被视为心血管疾病的等危症，心血管事件是其最为重要的显著影响预后的并发症，是T2DM患者的主要死亡原因。降糖药物钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净不仅可以有效降低血糖，且已被证实可明显降低患者的心血管病风险。在应用恩格列净的T2DM患者中，若加用在心血管领域取得显著成绩、可显著降低心血管事件风险的PCSK9抑制剂又会带来怎样的结果？北部战区总医院荆全民教授特别为您带来ACC 2022会议上PCSK9抑制剂依洛尤单抗相关新研究结果，并分享自己对该研究的看法，探究其临床启示。

　　EXCEED-BHS3研究：在应用恩格列净的T2DM患者中，加用依洛尤单抗明显改善内皮功能

　　背景：钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可降低2型糖尿病（T2DM）患者的心血管风险。尽管如此，使用SGLT2i的T2DM患者的心血管事件发生率仍保持在≥3%/年，尤其是二级预防患者。近年来，PCSK9抑制剂作为减少他汀治疗的T2DM患者心血管事件的有效降胆固醇药物崭露头角。尽管两类药物联合应用在减轻T2DM心血管疾病方面可能有累加效应，但尚无证据支持这一假说。

　　方法：巴西Andrei Carvalho Sposito等开展了一项前瞻性、单中心、随机、研究者盲法、开放标签试验，纳入110例40~70岁、HbA1c 7~9%, 他汀治疗下LDL-C 70~100 mg/dl、血压得到控制且血流介导的舒张（FMD） 1~12%的T2DM患者，随机1:1分配接受恩格列净25mg/d（E组）或恩格列净25mg/d加依洛尤单抗140 mg Q2W（EE组）。主要终点是从基线到治疗16周1分钟FMD的变化，次要终点为从基线到治疗16周1分钟储备FMD的变化。通过连续密度梯度超速离心获得脂质谱。在随机分组和治疗8周和16周后，系统获取静息时和15分钟缺血继而15分钟再灌注（I/R）后的肱动脉FMD。FMD记录由训练有素的医生获得，并在试验结束时进行盲分析。

　　结果：受试者大部分为男性（71%），平均58岁，T2DM病程约为10年。两组受试者人口统计学特征相当。EE组和E组24小时动态血压监测期间的平均血压分别122/75 mm Hg和123/75 mm Hg。基线时两组LDL-C均为81 mg/dl，CRP为0.2 mg/dl。治疗 16周后，EE组和E组LDL-C分别降低-44±18%和-1.07±16%（P＜0.001）。两组HbA1c、体重指数、C反应蛋白（CRP）、肌酐和血压变化无差异。EE组和E组1 min FMD中位治疗后改变分别为2.7%和0.4%（P＜0.0001，图1-3）。与E组相比，EE组血浆硝酸盐和亚硝酸盐水平经历显著增加，而异前列腺素大幅降低。

图1. 随机化时两组袖带放气后初始5分钟期间FMD的时间进程

图2. 恩格列净组随机化后8周和16周时FMD的时间进程

图3. 恩格列净加依洛尤单抗组随机化后8周和16周时FMD的时间进程

　　结论：该研究证实在应用恩格列净的T2DM患者中，加用依洛尤单抗改善内皮功能（图4）。

图4. EXCEED-BHS3研究概览

专家点评

　　内皮功能障碍是动脉粥样硬化性疾病早期亚临床阶段最重要的改变之一，是冠脉疾病患者心血管事件的重要预测因子，也可能是T2DM患者预防动脉粥样硬化和心血管疾病的重要早期靶点。FMD这种内皮依赖性的血管舒张就是一种常用的评估内皮功能障碍的方法，可通过对易于定位的肱动脉进行简单、价廉且无创的超声检查获得。一氧化氮（NO）的生物利用度降低以及氧化应激增强在导致内皮血管舒张特性降低方面起着至关重要的作用。

　　EXCEED-BHS3研究的主要发现在于：与对照组相比，加用依洛尤单抗（1）在第8周和第16周时逐步改善FMD；（2）在治疗第8周和第16周时，袖带放气后5 min时肱动脉直径AUC所评估的FMD持续时间均增加；（3）16周治疗后收缩峰值和舒张末期的动脉流速增加；（4）第8周和第16周时NO代谢物的生物利用度升高；（5）根据血异前列腺素水平估计，氧化应激减弱。该研究在PCSK9抑制剂现有证据上有所补充，证实依洛尤单抗增加袖带放气后肱动脉舒张的持续时间，带来收缩峰值和舒张末期的动脉流速增加，有效证明了外周动脉阻力的减低。FOURIER、HUYGENS等随机对照试验已经明确证实长期应用依洛尤单抗显著降低心血管事件，有效稳定和逆转易损斑块。本研究证实依洛尤单抗通过多种机制改善血管内皮功能，为其心血管获益机制探讨走向深入增添了新的证据，让依洛尤单抗的证据链条更趋完整，进一步增强了我们临床应用依洛尤单抗获益的信心。

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